[お知らせ]


2014年1月27日月曜日

糖尿病と「時間」~第5回薬剤師のジャーナルクラブを終えて~

5回薬剤師のジャーナルクラブが無事終了いたしました。
録画ラジオはこちらです。http://twitcasting.tv/89089314/movie/34595165
シナリオとお題論文はこちら。http://syuichiao.blogspot.jp/2014/01/5.html

今回は保険薬局店頭での簡易血糖測定器を用いた糖尿病検診がテーマでした。血糖値を測定して、それに基づいて患者と共に健康について考える、必要に応じて食事や運動療法について考える、あるいは医療機関受診を推奨する。といった取り組みを積極的に進めるべきか、どうなのか。

今回読んだ論文の結果はどうだったでしょうか。
Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial.
論文のPECOをおさらいです。
[Patient]
イギリス32施設における糖尿病ではないが、リスクの高い40歳から69歳の参加者20184人(平均55歳、男性63.9%、BMI30.5
[Exposure]
スクリーニング+強化治療実施群14施設、スクリーンビング+ガイドラインに基づく標準治療13施設の計27施設16047
(随時末梢血糖・HbA1c、経口グルコース負荷試験の多段階スクリーニング)
[Comparison]
非スクリーニング5施設4137
Outcome
総死亡
そして結果は
アウトカム
E
スクリーニング実施
C
スクリーニング非実施
結果
ハザード比[95CI]
総死亡
1532/16047
9.5%)
377/4137
9.1%)
1.06
0.901.25

スクリーニングを実施するとしない場合に比べて総死亡は6%多い傾向にある。という結果でした。追跡中央値は約10年です。総死亡発症率はE群とC群でほぼ同等と言う感じでしょうか。論文の結果を見るとあまり差が無いという感じですよね。スクリーニング実施群では16047人のうち466人が糖尿病と診断されました。おおよそ2.9%です。患者背景はかなりハイリスクな患者さんですが、スクリーニングを1回行うと、そのうち2.9%が糖尿病と診断されるというデータです。例えば日本人における一般集団を想定すれば、ここまでハイリスクな患者さんの割合はもう少し少ないかもしれません。そうなると、実は1回のスクリーニングで糖尿病として診断を受けることになる人の割合はこの論文よりももっと少なくなるかもしれませんし、それが総死亡というアウトカムにどうつながるかに関してもよくわからないという事が分かってきました。

あくまで仮にですが、糖尿病を早く見つける事と死亡は相関しないかもしれないという事はどういう事かと言えば下の図のような感じです。

糖尿病と言われない時間
糖尿病として生きている時間

糖尿病と言われない時間
糖尿病として生きている時間

糖尿病と言われない時間
糖尿病として生きている時間

糖尿病と言われない時間
糖尿病として生きている時間

①は将来糖尿病になる人が、糖尿病の早期発見をしたが、寿命は延びなかった人
②は将来糖尿病になる人が、通常の診療の中で糖尿病と診断された人
③は将来糖尿病となる人が、糖尿病の早期発見で寿命が短くなった人
④は将来糖尿病になる人が、糖尿病の早期発見で寿命が延びた人

おそらく、糖尿病のスクリーニングをするという事は、今回の論文結果を踏まえれば、この4つのパターンに構造化することができます。どのパターンが幸せに生きることとつながるのかは人それぞれかもしれません。③が幸せだという人はあまりいないと思いますが。早期スクリーニングで寿命が変わらないという事は①と②を比較してもらえばお分かりの通り、糖尿病として生きている時間は前倒しで、長くなるという事です。糖尿病は悪い病気だ、生活習慣を改善しなくてはいけない、というのが一般的な認識のこの世の中で、この期間が患者にとって幸せかどうかはよくよく熟慮せねばなりません。寿命が変わらないのであれば糖尿病として生きる時間は短い方が良い気もしてきます。ただその中身も重要です。例えば②の人は糖尿病の治療が遅れ、残りの余命の大部分が透析を受け、また網膜症で目もあまりよく見えない、末梢の神経障害もひどい。①の人は早期発見できた分、薬代や検査費用、食事も我慢して決して楽な生活ではなかったけれど、透析を受けることもなく、視力も問題なく寿命を終えることができたとしたら、もしかしたら早期発見には大変重要な意味があるのかもしれません。

この論文では死亡リスクの検討でした。今見てきたように死亡が減る、とか増える、とかそういった相対効果を論文は示すわけですが、こういった相対危険やNNTには時間の概念が含まれていません。どういう事かと言えば、死亡は減るわけではないですよね。人間いつか絶対死ぬわけですから。要するに死亡が減るというのは死亡が先送りされているだけです。それが何年先送りされるのか、そしてその時間の中身、そういったことが大事なわけですよね。④は寿命が延びた人たちですが、②の人たちと比べてどのくらい寿命が延びたのか、それはその人にとってどれだけ重要な時間なのか、合併症で苦しみ抜いた時間なのか、家族に囲まれて幸せな時間だったのか。むしろ③の人たちは合併症などに苦しむことなく寿命をまっとうできたかもしれない…。一つの論文の結果はよくわからない、けれど時間も含めればさらにややこしくなる。論文の結果そのものが一般化できないことはもう本当に明確ですよね。

では心血管イベントはどうなのでしょうか。糖尿病を早期発見することで合併症は減らせるのでしょうか。これもなかなか情報が少ないですが、こんな研究があります。
Vascular Outcomes in patients With Screen-Detected or Clinically Diagnoed Typ 2 Diabetes Diabscreen Study Follow-up
PECOを見ていくと下のような感じです。
[Patient]
45歳から75歳の家庭医を受診している新規2型糖尿病患者
(平均60.4歳、男性42.5
[Exposure]
たまたまスクリーニングした359人(早期スクリーニング)
[Comparison]
臨床的兆候がありスクリーニングした206
Outcome
心血管疾患、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合アウトカム
研究デザインは何か?
前向き非ランダム化観察研究
調整した交絡因子は何か?
年齢、性別、心血管疾患、収縮期圧、クレアチニン値、血糖値
追跡期間は?
E7.7年、C7.1
結果はこんな感じです。
アウトカム
日和見
スクリーニング
臨床的兆候からの
スクリーニング
調整ハザード比
95%信頼区間]
心血管複合
アウトカム
34/359
9.5
21/206
10.2
0.67
0.361.25
ランダム化されていないのでその結果の解釈は注意が必要ですが、心血管複合アウトカムは減らす傾向にあるものの、25%増えるかもしれないという、こちらもよくわからない結果となっています。

今回は死亡ではなく心血管イベントです。イベントが33%減る傾向にあるとはどういう事でしょうか。ちなみにこれが有意に減っていれば多くの人は「これはかなり減る!」と思うかもしれません。33%減るかも、これは追跡期間約7年半の中での話です。イベントは減るわけではありません。先延ばしするだけです。そして先延ばしした先に寿命の方が先に来るかもしれない、でも寿命よりも前にイベントが発生するかもしれない。どのタイミングで起こるかなんて、誰にもわかりません。

寿命があと20年あったとして、この33%減る傾向にあるという結果で、3年後に発症するべきイベントが5年ほど先送りされたとしたら、その効果にいったいどんな意味があるのでしょうか。結局10年以内にはイベントが起こってしまうかもしれません・・という感じになってしまいます。あるいは4年後に交通事故で死んでしまうかもしれない。イベントを5年先延ばししても、そんな介入はこの人にとっては意味がなかったことになってしまうかもしれない。そして介入を受けたとしても、本来なら3年後に起こるはずのイベントが前倒しで来年起こってしまうかもしれない。そういったことを示しています。

論文の相対リスクや絶対リスクには追跡期間以上の時間の概念を含んでいませんし、こういった指標は時間に関しては本当に見えづらい指標です。しかしながら目の前にいる患者さんは現実を生きているわけですし、時間を包括せざるを得ません。注目しているリスクファクタ-以外で死んでしまうかもしれません。今、血糖値が高いという現象が、5年後もそのままなのか、それとも末梢神経障害を引き起こしているのか、そのままの寿命が来るまで同一性を保つのであれば、これは病気ではないかもしれないですし、合併症に発展していくのなら、それは病気かもしれません。糖尿病とは何か、それは血糖値が高いという状態を保ちながら少しずつ、身体に変化を与える現象のことでしょうか。その変化があまりない人もいれば、大きい人もいる。この変化というものに対して、時間という概念を包括せずにはいられないという事は大変重要な気がします。時間というファクターを込みに考えれば、人の生き死に関して、いったいどう介入すればよいのかなんて、占い師でもない限りわからない。どういう介入をするべきかは、これはもう本当に「賭け」のような気さえします。

今回の論文を読んで、みなさんはどう感じたでしょうか。糖尿病検診をただ1度だけ実施しても、そうそう患者さんのアウトカムが変わることはない。患者さんが幸せになれるかどうかもよくわからないけれども、これを一つのきっかけとして、患者さんとのかかわり方を継続的に模索するという事につなげる方がとても大事だと思います。関わり方と言っても様々です。なにも糖尿病だけが関わり方ではないですから。



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薬剤師のジャーナルクラブ(Japanese Journal Club for Clinical Pharmacists:JJCLIPは臨床医学論文と薬剤師の日常業務をつなぐための架け橋として、日本病院薬剤師会精神科薬物療法専門薬剤師の@89089314先生、臨床における薬局と薬剤師の在り方を模索する薬局薬剤師 @pharmasahiro先生、そしてわたくし@syuichiao中心としたEBMワークショップをSNS上でシミュレートした情報共有コミュニティーです。

2014年1月26日日曜日

外来小児患者の風邪症状にセフカペン、セフジトレン、クラリスロマイシン…

ここのところ、感染症や抗菌薬について勉強してきましたが、そろそろ本題に入りたいと思います。

一般的な外来における小児の風邪症状に抗菌薬の問題。成人の風邪症状にも当てはまるかもしれませんが、特に小児においては日本の医療アクセスがあまりにも良いせいか、受診頻度も成人と比べて多く、薬の処方量も相対的に多い気がしています。

[小児感染症とその起炎菌]
小児科領域における感染症において細菌性髄膜炎や肺炎は重要です。小児科受診の多いと思われる、生後3か月から4歳において、細菌性髄膜炎の起炎菌は主に、肺炎球菌、インフルエンザ菌b型、髄膜炎菌となっています。このうち肺炎球菌とインフルエンザ菌b型に関しては肺炎球菌ワクチン(プレベナー®)とHibワクチン(アクトヒブ®)があるので、これらの細菌による侵襲性感染症に対しては予防対策が取れます。まずは患者のワクチン接種の有無を確認するだけでも抗菌薬を投与すべきかどうかの判断材料になると考えています。すなわち、これらワクチンを接種することで、「風邪をこじらしたら大変だ」という懸念を和らげ、念のための抗菌薬投与の必要性がかなり減るケースもあるのではないかと思います。

疾患名
1か月未満
13か月
3か月~4
5歳以上

髄膜炎


B群溶連菌
大腸菌
リステリア
B群溶連菌
肺炎球菌
インフルエンザ菌
髄膜炎菌
肺炎球菌
インフルエンザ菌
髄膜炎菌
肺炎球菌
髄膜炎菌

肺炎


B群溶連菌
リステリア
グラム陰性桿菌
B群溶連菌
肺炎球菌
百日咳
黄色ブドウ球菌
クラミジア
肺炎球菌
インフルエンザ菌
マイコプラズマ
結核
肺炎球菌
マイコプラズマ
クラミドフィラ
結核
Moffett’s pediatric infection disease 2004

いわゆる風邪などの急性発熱疾患に対して抗菌薬が処方されるケースはいまだに多く、ほとんどがウイルス性の疾患に抗菌薬は無駄なだけでなく、副作用リスクが付きまといます。以前、エビデンスの観点から風邪に対する抗菌薬を考察しました。

今回は主に抗菌療法の観点から少しまとめてみます。確かに「念のため、抗生剤出しときます」というのも、なんとなく分からなくもないですが、たとえ念のためであっても抗菌薬の選択は熟慮せねばなりません。僕の経験上ではありますが、特に風邪症状で受診した小児に対する経口3世代セフェムやマクロライドの処方頻度は非常に多いと感じています。まあ僕の感覚だけでは説得力ありませんが、こんな論文もしっかりあります。
Antibiotic Prescription for Upper Respiratory Tract infection in Japan

2009年の報告ではありますが、日本においては上気道感染症に対して60%に抗菌薬が処方され、その46%が3世代セフェム、つづいて27%がマクロライドだそうです。(ちなみにキノロンは3位で16%)残念ながら一般的に言っても僕の感覚にそれほど狂いはなさそうです。小児領域に限れば、キノロンはあまり使われませんので、セフェム、マクロライドの比率はもっと高いかもしれません。

[経口3世代セフェム、ターゲットとなる微生物は何を想定している?]
経口3世代セフェム系薬剤でもよく目にするのがセフジトレンピボキシル(メイアクト®)やセフカペンピボキシル(フロモックス®)等です。そしてマクロライドではクラリスロマイシン(クラリス®、クラリシッド®)が圧倒的に多い印象です。これら薬剤は幅広い抗菌スペクトラムを有し、万能なイメージがあります。とりあえず出しとけば、患者も医療者も安心…みたいな。

3世代セフェムはグラム陽性菌に対する抗菌力は原則、ペニシリン系薬剤や、1世代セフェムに劣ります。したがって小児の細菌性疾患の起炎菌となりうる、肺炎球菌溶連菌にはあまり効果的ではなく、これらの細菌にはむしろアモキシシリンのようなペニシリン系薬剤の方が理に適っていると思います。また乳幼児起こり得るリステリアによる感染症ではアミノペニシリンが第一選択となります。

咽頭炎のほとんどはウイルスによるものですが、溶連菌によるものもあります。のどが赤いから抗菌薬というのは本当によく効く話ですが、それでもターゲットは溶連菌の可能性が高く、使用すべき抗菌薬はペニシリン系となります。ペニシリンアレルギーがあるのであればマクロライドの考慮となりますが、経口3世代セフェムの出る幕はありません

確かにβラクタマーゼ非依存的にペニシリンに耐性をしめすインフルエンザ桿菌BLNARをターゲットにした場合、3世代セフェムを考慮したくはなりますが、そもそも髄膜炎などの重篤な疾患に経口剤を用いるという事はあり得ないと思いますし、念のために投与して髄膜炎を予防できるというエビデンスもありません。予防が目的ならばワクチン接種を推奨すべきです。

[マクロライドを大事に使ってほしい]
マクロライドはグラム陽性菌狙いで用いることの多い薬剤ですが、マクロライド耐性肺炎球菌の問題は深刻であり、日本では肺炎球菌をマクロライドで治療することは難しいかもしれません。したがって第一選択とすることは推奨できません。さらにこの薬剤はマイコプラズマ肺炎の第一選択、というより小児にキノロンは原則あまり用いませんから、切り札的な薬剤という立場にあります。マクロライド乱用のつけか、近年マクロライド耐性マイコプラズマも増加してきました。マクロライドの念のための処方で耐性マイコプラズマを増加させ、将来小児マイコプラズマ肺炎の治療には恐る恐るキノロンを用いるという厄介なことになるかもしれません。キノロンでも念のための処方、特に耐性マイコプラズマを懸念して、firstでオゼックス®とか…。また膀胱炎では「とりあえずのキノロン」の頻度が高いと思いますので、いずれはマイコプラズマのキノロン耐性だってあり得ますよね、本当に。。。既に大腸菌のキノロン耐性は進んでいるようです。マイコプラズマでは抗菌薬を投与しないという選択肢も十分考慮したいところです。

ペニシリンにどうしてもアレルギーのある人に、マクロライドは使いやすい薬剤ですが、マクロライド高度耐性が進めば、将来ペニシリンアレルギーのある人はグラム陽性菌による感染症治療がとても難しくなるかもしれません。マクロライドは本当に大事に大事に使うべきだと思います。もちろんキノロンはもっと大事に使うべきだと思いますが。

[重篤な小児感染症、そのエンピリック治療の要を崩壊させるな]
肺炎球菌やインフルエンザ菌の薬剤耐性はかなり深刻な問題です。ペニシリン耐性肺炎球菌PRSPやβラクタマーゼ非依存的にペニシリンに耐性をしめすインフルエンザ桿菌BLNARが増加しており、小児における細菌性髄膜炎などのエンピリック治療にはそれらをカバーできる3世代セフェムは要となる薬剤です。(PRSPによる髄膜炎では3世代セフェムだけでは治療効果不十分でバンコマイシンを併用するのが一般的)
PRSPPISP(ペニシリン低感受性肺炎球菌)と合わせればその分離率は50%前後と言われており、かなり深刻な状況となっています。
細菌性髄膜炎はその治療に一刻を争うような疾患ですので、経口投与はあり得ません。注射用3世代セフェムのセフトリアキソンなどを用います。この迅速な治療の要となる3世代セフェムに耐性ができてしまうと厄介なことになります。カルバペネムに頼らざるを得なくなれば、もう後がありません…。
経口の3世代セフェムをとりあえず、念のために処方し続けることは、これらの耐性菌を増加させ、重篤な小児急性疾患の抗菌薬治療が難しくなる可能性を秘めています。繰り返しますが、念のために処方したところで、重篤な合併症を予防できるとするエビデンスもなく、吸収の悪い経口3世代セフェムが髄膜炎を治癒させるとも考えにくいですし、中途半端な投与が、耐性菌の発現を増加させ、細菌性髄膜炎などのエマージェンシーな小児疾患の治療を難しくさせる側面を有していると考えられます。日本化学療法学会誌 51: 60-70, 2003の考察には以下のように記載されています。

「わが国で開発された経口セフェム系薬は一般的に血中への移行が1μgmL前後であり,またプロドラッグ化されているものも多く,吸収に個人差が大きい。そのような血中濃度や組織移行性の低さ,PRSPに対する殺菌力が必ずしも強いとはいえないことが,薬剤投与により上咽頭における常在細菌叢に選択圧を加え,その結果がPRSPを増加させ,保育園などの乳幼児が集団で生活している場を借りて市中に広がり,今日の急性中耳炎や上気道炎をはじめとする肺炎球菌が関与する感染症の遷延化あるいは難治化につながっていると考えられる。」

「いずれにしても,多くの経口抗菌薬において,血中濃度は必ずしも高くはならないのが現状であり,今後は変異による耐性菌を選択しないよう血中濃度を十分に高めるなどの工夫が必要であろう。ヒトの上咽頭に定着,増殖したPISPPRSPを完全に死滅させることのできる抗菌薬はなくなっているということでもある。小児において多くみられる上気道感染症に限らず,PRSPによる感染症に対しては,比較的抗菌力の優れた経口薬で許されている十分量を使用し,無効な際には注射薬に頼るしかないのが現状である。」

[僕にもできることがあるかもしれない]

マクロライドや3世代セフェムを用いるべき局面で使用できないという事態を引き起こさないためにも、薬剤師としてどうすべきか、これからそういったことを考えてみたいと思います。プライマリ・ケアにおける抗菌薬の適正使用。設備や人材、コストの観点から細菌検査や血液培養なんてそう簡単にできませんし、アンチバイオグラムだって簡単に手に入りません。グラム染色すらできない、そういった限られた状況の中においても、どれだけ感染症診療を抗菌薬の適正使用ならびにワクチンのリスクベネフィットの観点からサポートできるか、取り組んでみたいと思っています。

2014年1月24日金曜日

臨床上重要な細菌群のまとめ



こんなまとめ方をしたら怒られるかもしれませんが、臨床上重要な細菌を整理してみました。ざっくり
「3球菌、ペックハム、スペース嫌」

グラム陽性菌(球菌)…主に抗菌薬はペニシリン系(ブドウ球菌とE.faeciumはペニシリン耐性)
3coccus
細菌名
常在性
感染症
PCG
ABPC
抗菌薬
ブドウ球菌
staphylococccus
黄色ブドウ球菌
s.aureus

皮膚鼻腔
皮膚軟部組織感染
カテーテル感染
×
MSSACEZ
 MRSAVCM
表皮ブドウ球菌
s.epidermidis
連鎖球菌
streptococcus
肺炎球菌
s.pneumoniae

咽頭皮膚
肺炎・中耳炎・髄膜炎
(特に小児髄膜炎)
PCG/ABPC
A群溶連菌
s.pyogenes
咽頭炎・壊死性筋膜炎
PCG/ABPC
腸球菌(※)
enterococcus
E.faecalis

腸管
尿路感染
感染性心内膜炎
PCG/ABPC
セフェム無効
E.faecium
×
VAM or TEIC

グラム陰性菌・・・主に2世代、3世代セフェム。緑膿菌は専用抗菌薬を用いる。
PEKHaM
SPACE
細菌名
抗菌薬
薬剤耐性
その他
腸内細菌科で
尿路感染の
3
大起炎菌
PEK
プロテウス菌
Proteus mirablilis
2thセフェム
CTM

3th
セフェム
CTRX
ESBLs:基質拡張型βラクタマーゼ産生菌はペニシリン・セフェムが無効。カルバペネムのみ使用可。

BLNAR
:βラクタマーゼ非産生だが、ABPCに耐性のインフルエンザ桿菌。3世代セフェムに感受性があるが、1世代・2世代セフェムは無効

MBL
:メタロβラクタマーゼ。カルバペネムすら分解するβラクタマーゼ
尿路感染
大腸菌
Escherichia coli
尿路感染
肺炎桿菌 
Klebsiella pneumoniae
尿路感染
上気道感染の
起炎菌
HaM
インフルエンザ桿菌
Haemophilus influenzae
成人髄膜炎
モラキセラ
Moraxella catarrhalis
肺炎
SCE
セラチア
Serratia
3thセフェム
CTRX
環境菌
シトロバクター
Citorobacter
腸内細菌
エンテロバクター
Enterobacter
腸内細菌
PA
緑膿菌
Pseudomonas
PIPC
CFPM
CAZ
IPM/CS
DRPM
CPFX
LVFX
環境菌
アシネトバクター
Acinetobacter
腸内細菌・環境・呼吸器

嫌気性菌…基本的にβラクタマーゼ阻害薬配合ペニシリンを用いる
場所
細菌名
抗菌薬
薬剤耐性
横隔膜より上
Peptostreptococccus
SBT/ABPC
CLDM
ペニシリナーゼ産生
誤嚥性肺炎
横隔膜より下
Bacteroides fragilis
SBT/ABPC
MNZ
セファロスポロナーゼ産生
腹膜炎