近年急速に売り上げを伸ばしているＤＰＰ4阻害薬。その種類も急速に増え、本邦ではシタグリプチン、ビルダグリプチン、アロウリプチン、リナグリプチン、テネグリプチン、アナグリプチン、サキサグリプチンと、販売ラッシュが続いています。DPP-4阻害薬は、DPP-4を阻害して活性型GLP-1濃度を上昇させることで、インスリン分泌促進作用およびグルカゴン分泌抑制作用を介して、血糖低下作用を発揮させると言われています。さらにDPP-4阻害薬はインスリン濃度上昇を促し、肝臓での糖新生を抑制することから、空腹時血糖および食後血糖の上昇も抑制するそうです。小規模トライアルのメタ分析でDPP4阻害薬が心血管イベントリスクを抑制する可能性が示唆されており、さらに注目を集めています。
しかしながら実際のところ糖尿病治療で古くから使用されており、薬価も安く経口糖尿病薬で肥満の糖尿病患者における大血管障害を抑制するエビデンスを有するメトホルミンと比べて優れているのでしょうか。後ろ向きコホート研究ですがとても貴重な報告が出ています。
【文献タイトル・出典】
All-cause mortality and cardiovascular effects
associated with DPPⅣ-inhibitor sitagliptin compared with metformin a
retrospective cohort study on the Danish population
【論文は妥当か？】
研究デザイン：後ろ向きコホート研究
[Patient]2007年1月1日から2011年12月31日までにシタグリプチン、メトホルミンそれぞれの単独治療を受けた患者84715例
[Exposure]シタグリプチン単独治療1228例（平均年齢62.5歳、男性54.2％）
[Comparison]メトホルミン単独治療83487例（平均年齢59.0歳 男性51.6％）
[Outcome]総死亡、複合アウトカム（脳卒中、急性心筋梗塞、総死亡）
■調節した交絡因子▶ 抄録に記載なし。
【結果は何か？】
■総死亡▶メトホルミンに比べてシタグリプチンは27％多い傾向にある
ハザード比：1.27[95％信頼区間0.93～1.73]
■複合アウトカム▶メトホルミンに比べてシタグリプチンで25％多い傾向にある
ハザード比：1.25[95％信頼区間0.94～1.67]
■メトホルミンと比べるとシタグリプチンの使用は治療変更尤度が高い
ハザード比：4.88[95％信頼区間4.46～5.35]
【結果は役に立つか？】
抄録のみで語るのもなんですが、この報告そのものをどう取り扱うべきか、総死亡、複合アウトカムに有意差は出ていません。しかも後ろ向きコホート研究です。こういった理由からこのような貴重な示唆が軽視されてしまうことを僕は危惧します。シタグリプチンが心血管イベントを抑制したり死亡を抑制するというような真のアウトカムを検討したランダム化比較試験は存在しない現時点（※）で、メトホルミンよりも何倍も高価なシタグリプチンを、この報告から示唆されるようにメトホルミンよりも決して優れていない効果、と言うよりむしろリスクは上昇傾向にあるようなシタグリプチンを積極的に使用すべき根拠はどこにあるのでしょうか。確かに交絡因子の影響は免れないところでしょう。だからと言ってDPP4阻害薬がメトホルミンに比べて現時点では優れているとは言えないと考えています。
しかしながらDPP4阻害薬の売り上げはすさまじいものがあります。販売開始から3年で売上トップ10に入るなど、金額ベースではあるものの、シタグリプチンの売り上げは順調のようです。第一選択で使用されるケースも珍しくないようです。
日刊薬業ＷＥＢ：売上高上位100品目ジャヌビア、発売3年でトップ10に
ミクスonline：DPP-4阻害薬 経口血糖降下薬の機序別で第一選択に新規患者の64％に使用
どうでしょう、確かにアドヒアランスや低血糖リスク、年齢なども考慮すべきですが、とりあえずDPP4阻害薬をファーストチョイスで積極的に使用するという構造は高血圧治療剤のARBの時と非常によく似ていると思いませんか？今後のエビデンスに注目したいテーマです。
※冒頭示した通り、小規模トライアルでのメタ分析で心血管イベント抑制を示唆した報告はありますが、ランダム化比較試験での報告は現時点で存在しません
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